El enigma de la rara mutación que protege del cáncer y los infartos

El estudio de familias ecuatorianas con una enfermedad rara conocida como síndrome de Laron acaba de mostrar que una mutación genética les protege de enfermedades cardiovasculares. Los responsables del trabajo creen que es posible buscar un fármaco o una dieta que imite los efectos beneficiosos observados para combatir enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer, en la población general.

En 1987, el endocrino ecuatoriano Jaime Guevara-Aguirre comenzó a tratar a personas con síndrome de Laron que vivían en pueblos aislados de las provincias de Loja y El Oro, en el sur del país, cerca de la frontera con Perú. La enfermedad está caracterizada por una mutación en el gen receptor de la hormona del crecimiento que provoca enanismo. Un portador no llega a superar el metro y medio de estatura. La causante es una mutación de una sola letra bioquímica —una G en lugar de una A— en la larguísima secuencia de 3.000 millones de letras que compone el genoma humano. En estas comunidades es frecuente la endogamia, lo que ha favorecido la expansión del síndrome. Todavía hoy, los habitantes de estos pueblos siguen teniendo hijos sin saber si nacerán con Laron o no. En las fotos de familia de estas comunidades se ven padres afectados con sus hijos de unos 10 años que ya son más altos que ellos.

En teleconferencia desde Quito, Guevara-Aguirre pide disculpas por si se interrumpe la comunicación por los apagones que aquejan al país, sumido en una espiral de violencia e inestabilidad. “En 1987 tardaba dos días en llegar a estos pueblos en el 4x4 de mi padre, y a algunos de ellos había que caminar luego dos o tres horas más. Era una zona muy remota, pero los pacientes eran fascinantes”, recuerda Guevara-Aguirre, de la Universidad San Francisco de Quito. Desde entonces ha diagnosticado a unos 100 afectados, aproximadamente un tercio de todos los que hay en el mundo.

Después de dos décadas de seguimiento, el médico observó un patrón enigmático: apenas había cáncer ni diabetes en los portadores de Laron, mientras que sus parientes aparentemente sanos sufrían estas dolencias con la misma frecuencia que el resto de ecuatorianos. El médico postuló que la mutación de Laron protege de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El tema llamó la atención del bioquímico Valter Longo, investigador de la Universidad del Sur de California centrado en la búsqueda de dietas capaces de frenar las enfermedades crónicas.

En 2011 demostraron que los afectados por Laron producían menos IGF-1, una proteína esencial para el crecimiento infantil pero que en adultos también favorece la proliferación celular desbocada del cáncer. En estudios de laboratorio, los ratones con niveles bajos de esta proteína viven hasta un 40% más, sufren menos tumores, y muestran un tamaño más pequeño de lo normal.

En 2017, la pareja de investigadores publicó otro estudio que apuntaba que esta mutación también protege de dolencias neurodegenerativas. Aunque muy pocos afectados viven más allá de los 80 años, entre los identificados no había casos de alzhéimer ni demencia. Mientras que muchos de los parientes sin la mutación sufrían y morían de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, los afectados por el síndrome morían sobre todo de accidentes o alcoholismo, muy común en estas comunidades andinas.

En su nuevo trabajo, los investigadores postulan que la mutación del Laron también tiene un efecto protector ante enfermedades cardiovasculares. Han estudiado a 21 hombres con el síndrome y 23 familiares no afectados. Los portadores tienen niveles de glucosa y presión arterial más bajos. A pesar de mostrar niveles altos de colesterol “malo” LDL, tienen muchas menos placas de arteriosclerosis, según el estudio, publicado en la revista especializada Med.

“Este es el estudio más importante de todos”, enfatiza Longo. “Los escépticos mantenían que la causa de muerte más común en estas personas eran problemas cardíacos, pero demostramos que no es así”, añade. Muchos de los pacientes estudiados tienen sobrepeso u obesidad y llevan un mal estilo de vida, con alto consumo de tabaco y alcohol. “Lo peor es que vemos que algunos de ellos entienden que pueden hacer lo que quieran porque están protegidos, lo que obviamente no es así”, resalta el bioquímico italoestadounidense, que ha visitado “decenas de veces” estas aldeas de Ecuador.

Longo resalta que las dietas que imitan al ayuno, que él mismo ha diseñado, bajan los niveles de IGF-1 en la circulación, supuesta causa de los efectos beneficiosos observados tanto en animales como en personas con Laron. Otro de los autores del trabajo, John Kopchick, de la Universidad de Ohio (Estados Unidos), ha demostrado que varias moléculas que bloquean el receptor de la hormona del crecimiento frenan el avance tumoral en ratones y en células humanas de cáncer de mama, y mejoran la efectividad de los tratamientos convencionales. Una de esas moléculas es el Pegvisomant, un fármaco ya aprobado que fabrica la multinacional Pfizer para tratar la acromegalia, un desajuste hormonal que provoca crecimiento excesivo de la cara y las extremidades.

El médico israelí Zvi Laron descubrió el síndrome en 1966 en familias judías de Yemen con alta consanguinidad. En 2013, un estudio genético apuntó que probablemente esta mutación es originaria de judíos sefardíes españoles y portugueses que huyeron de la Inquisición en el siglo XV y fundaron pequeñas comunidades en Ecuador, Chile, Brasil. Hay 17 mutaciones diferentes que causan el síndrome de Laron, y una de ellas llegó a América, explica el científico, profesor emérito de la Universidad de Tel Aviv. En los últimos años, ha publicado varios estudios centrados en cómo reproducir los efectos protectores contra el cáncer que ve en estos pacientes. El científico cree que los resultados vistos en Ecuador no se pueden generalizar. “En nuestra cohorte de 76 individuos seguidos durante muchos años, hemos visto que la mayoría de los pacientes de más edad y con obesidad desarrollan resistencia a la insulina y tres hombres y ocho mujeres sufrieron diabetes”, pero solo uno de ellos tiene la misma mutación que los ecuatorianos, detalla. Su próximo objetivo científico es calcular cuánta gente sufre en realidad esta dolencia en todo el mundo. “Probablemente, son más de 500, pero en muchos países nunca se les diagnostica”, resalta al teléfono desde Tel Aviv.

El síndrome de Laron es recesivo, lo que significa que hay que heredar dos copias mutadas del gen, una del padre y otra de la madre, para sufrirlo. Es posible que una persona con el síndrome tenga hijos sanos, y también que dos personas con una apariencia normal lleven la mutación y tengan hijos con el síndrome. “Es una lotería genética” que se amplifica debido a la consanguinidad, admite Guevara-Aguirre.

El médico ha demostrado que el enanismo se puede paliar administrando proteína IGF-1 recombinante desde edades tempranas. Además, desde 1992, ha intentado establecer un sistema de diagnóstico genético “masivo” que permita a estos habitantes saber si sus parejas son portadoras de la mutación, pero aún no se ha hecho. “Se trata de una intervención fácil y barata, pero no se ha materializado por la ignorancia de las autoridades”, asegura.

El objetivo de Guevara-Aguirre ahora es determinar si los portadores de la mutación viven más que sus hermanos y otros parientes. “Mi sensación es que sí, pero hay que demostrarlo. El problema es que esta zona está controlada por la narcoguerrilla”, lamenta.

El investigador del CSIC Alejandro Martín-Montalvo colaboró con Longo y Guevara-Aguirre en su estudio sobre el Laron y el cáncer en 2011. El investigador considera que “este nuevo trabajo es un avance, pues demuestra que estas personas no están predispuestas a los fallos cardíacos como se pensaba hasta ahora”. “Además, abre una posible nueva línea de investigación sobre cómo trasladar estos beneficios a la población general”, añade.

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