Se busca veneno que cure

Donde cualquier profano no vería más allá de una amenazante serpiente, una tarántula peluda o un gran lagarto agresivo, los investigadores del consorcio europeo Venomics contemplan, por el contrario, una oportunidad de desarrollar medicamentos contra el dolor, la diabetes, el cáncer o enfermedades autoinmunes. El proyecto Venomics, integrado por laboratorios de universidades y empresas de Bélgica, Dinamarca, Francia, Portugal y España, ha recopilado venenos de 203 especies animales de los que ha extraído 5.700 pequeñas proteínas (péptidos) que considera potenciales candidatos para convertir en fármacos. La iniciativa ha entrado en su fase final, que consiste en medir la actividad farmacológica de estas y que, tras un meticuloso y sofisticado proceso de cribado, pretende hallar entre uno y cinco péptidos con propiedades terapéuticas. Puede parecer un escaso botín para tanto trabajo, pero así funcionan las cosas en la industria del medicamento. No es nada fácil dar con una nueva molécula. Y, si se encuentra, el resultado puede traducirse en uno o varios medicamentos que arrojen considerables beneficios, tanto económicos como para la salud.

Los primeros pasos de esta iniciativa se dieron a finales del año 2011 en las selvas de la Guayana y la Polinesia Francesa, así como en la isla de Mayotte, al norte de Mozambique. Allí se desplazaron varios grupos de biólogos en busca de tarántulas, serpientes, avispas, abejas, escorpiones, escolopendras (un tipo de ciempiés), lagartos, pulpos, peces o caracoles conos. En total, se recogieron venenos de 203 especies, de los que se extrajeron 393 muestras biológicas (221 de tejido glandular y 172 de saliva). El hecho de trabajar en territorio francés no es casual: el proyecto es una iniciativa de Cea Saclay (French Alternative Energies and Atomic Energy Commission), una entidad integrada en la principal red de centros de investigación de Francia, que cuenta con un grupo líder en toxicología.

El presupuesto de la iniciativa asciende a nueve millones de euros, de los que seis están subvencionados por la Comisión Europea a través del séptimo programa marco FP7 Health (2011-2015). El resto lo asumen las entidades participantes.

Los venenos animales no son una sustancia homogénea, sino un sofisticado cóctel compuesto por distintas proteínas que han ido perfeccionando su mecanismo de acción combinado a lo largo de miles de años de evolución para provocar los mayores daños neurotóxicos, hemotóxicos o cardiotóxicos en la víctima. Cada una de estas moléculas tiene una función diferente: una puede alterar el proceso de coagulación, otra reducir la presión arterial, otra más destruir las células con las que entra en contacto…

Por ello, el siguiente paso fue describir cada una de estas moléculas entre las muestras seleccionadas, determinar cuáles son sus funciones específicas e identificar las que, de forma aislada, pudieran emplearse como medicamentos.

Por un lado, se descodificó la secuencia de ARN de los venenos, (en la jerga, el transcriptoma). Este trabajo lo asumió el socio español del proyecto, la compañía valenciana Sistemas Genómicos, que desarrolló una novedosa tecnología para analizar moléculas desconocidas hasta el momento. El trabajo consistió en estudiar los genes que se activan para producir las distintas proteínas que contiene el veneno. Una vez identificados, los investigadores se fijaron en el ARN, la molécula que interpreta las instrucciones recogidas en el ADN y activa la maquinaria que permite fabricar las proteínas.

La tarea es especialmente compleja. En ocasiones, las muestras de veneno eran escasísimas. Además, los investigadores no contaban con patrones previos que les permitieran ensamblar las piezas aisladas en una estructura más o menos conocida a la hora de secuenciar el ARN por lo que Sistemas Genómicos ha denominado el proceso como transcriptómica de novo, una técnica que permite el análisis de las moléculas de ARN a pesar de que no exista conocimiento previo del organismo del que proceden.

De forma paralela a la secuenciación del ARN, la Universidad de Lieja se ocupó de la proteómica, es decir, de seleccionar las proteínas potencialmente relevantes, a partir de unos criterios predeterminados (péptidos pequeños compuestos de pocos aminoácidos, estructuras del tipo de enlaces bisulfuro) con la ayuda de una técnica conocida como espectrometría de masas.

Estas dos fuentes de información (la transcriptómica y la proteómica) se cruzaron con un objetivo: obtener de cada proteína potencialmente interesante su ARN secuenciado, un proceso que se desarrolla mediante plataformas bioinformáticas. El resultado es la lista de 5.700 proteínas con su correspondiente transcripción.

La descripción del ARN de los péptidos es clave en el proceso. Esta información es una especie de libro de instrucciones que permite reproducir artificialmente las proteínas. Ya sea a través de bacterias modificadas genéticamente (para generar las toxinas más grandes) o sintéticamente a través de unos equipos unen los aminoácidos como si fueran cuentas de un collar (las más pequeñas).

Siguiendo este proceso, los investigadores ya han conseguido fabricar los venenos. Ahora, a lo largo de este mes de julio, comienza la recta final del proyecto. La compañía danesa Zealand Pharma ha iniciada la fase de ensayos celulares mediante la que se pretende determinar el efecto de los péptidos en las células humanas. El objetivo es medir cuáles tienen capacidad inmunomoduladora (con propiedades terapéuticas para patologías autoinmunes como la psoriasis o la artritis) o intervienen en la respuesta de la insulina (que podrían servir para desarrollar medicamentos para la diabetes). Además, se pretende observar otras reacciones relacionadas con distintos procesos, como las uniones intracelulares, en las que se regula el intercambio de pequeñas moléculas y que tienen un papel muy relevante en distintos procesos algunos de ellos presentes, por ejemplo, en las enfermedades cardiovasculares.

Rebeca Miñambres, responsable del área de transcriptómica del proyecto y jefa del área de proyectos de Sistemas Genómicos destaca la trascendencia de la iniciativa más allá del número de péptidos con aplicación terapéutica que se encuentren. Se creará una biblioteca de 20.000 secuencias de toxinas, la mayor base de datos de este tipo existente, que pueden servir de punto de partida del desarrollo de otros medicamentos. Pero, además, Miñambres subraya la utilidad futura que puede tener la metodología desarrollada por el equipo multinacional, que se hará pública y se pondrá a disposición de la comunidad científica para la investigación en proteínas. “Servirá para investigar en péptidos vegetales o animales, identificarlos, fabricarlos y analizar su posible utilidad no solo en cuanto a su uso como medicamentos, sino también su potencial aplicación industrial”.