La estirpe ‘maldita’ con un alzhéimer precoz alumbra una vía protectora contra la enfermedad

Una especie de maldición parecía cernirse sobre un puñado de familias de Yarumal, un municipio de la región de Antioquia, al noroeste de Colombia. Durante generaciones, sus habitantes pensaron que un embrujo había caído sobre sus cabezas y les había condenado a olvidar jóvenes, pues muchos de ellos, en cuanto cumplían los 40, empezaban a perder la memoria. Sin embargo, hace algo más de tres décadas, la ciencia logró desmontar la superstición y alumbró la verdadera razón de esa sentencia en vida: miles de personas de 25 familias tenían la llamada mutación paisa, una variación en el gen de la presenilina 1 que hace que sus portadores desarrollen, casi con el 100% de probabilidad, alzhéimer precoz.

El hallazgo abrió una puerta para investigar tratamientos que logren revertir o, al menos, retrasar la aparición de esta enfermedad neurodegenerativa a edades tan tempranas. Y convirtió a este territorio colombiano en el epicentro de una batalla científica contra el alzhéimer precoz. Las pesquisas, de hecho, ya dieron con una paciente casi inmune a la demencia hereditaria y descubrieron que era porque, pese a ser portadora de la mutación paisa, la mujer tenía dos copias del gen APOE 3 Christchurch, una variante rarísima del gen APOE 3 que parece proteger contra el desarrollo de la enfermedad. Ahora, una nueva investigación publicada este miércoles en la revista New England Journal of Medicine ahonda en la comprensión de este mecanismo y constata que incluso una sola copia de esta variante genética protectora ya es suficiente para ayudar a retrasar el deterioro cognitivo.

Alrededor de 55 millones de personas en el mundo sufren demencia y el alzhéimer es la forma más común. Se trata de una dolencia neurodegenerativa que suele camuflarse en el organismo durante décadas: se empieza a expandir silenciosa 20 o 30 años antes de mostrar síntomas y, cuando da la cara, acostumbra a estar ya muy avanzada. No tiene cura y tampoco hay fármacos que logren parar en seco su evolución. Como mucho, consiguen retrasar la progresión de algún síntoma de forma modesta, pero no controlar la enfermedad. En España, alrededor de 800.000 personas padecen alzhéimer.

En el cerebro de las personas afectadas, se acumulan dos proteínas —beta amiloide y tau— que intoxican las neuronas hasta matarlas. No está clara la causa exactamente del alzhéimer, pero la comunidad científica ha logrado identificar genes y variantes que pueden ser protectores o predisponer a la enfermedad. Como la mutación paisa, que condena a una aparición precoz, o el APOE 3 Christchurch, que muestra cierta defensa. El APOE, de hecho, es el gen que más contribuye al alzhéimer, aunque existen tres variantes: la 2 da menos riesgo a sufrir la enfermedad, la 4 lo aumenta significativamente y la tres es más o menos neutral.

En el caso de la paciente colombiana resistente al alzhéimer, las pruebas médicas que le hicieron detectaron que su cerebro estaba repleto de proteína amiloide, pero tenía unos niveles de tau muy bajos y llegó a los 70 años sin rastro clínico de la enfermedad neurodegenerativa. La causa de esa resistencia que encontraron los científicos fue el gen APOE 3 Christchurch, que le otorgaba una especie de protección temporal contra la devastadora dolencia: sus neuronas conservaron durante más tiempo su funcionalidad y no desarrolló alzhéimer hasta tres décadas después de lo esperado. Otra investigación el año pasado encontró un segundo caso excepcional: un hombre con la mutación paisa que, sin embargo, no sufrió deterioro cognitivo hasta los 67 años. En este caso, el paciente no era portador de la variante protectora APOE 3 Christchurch, pero sí encontraron una mutación en el gen que expresa la reelina, una proteína que compite con el APOE para unirse a los mismos receptores de las células cerebrales.

En un nuevo salto adelante en la investigación de esa particular población de la región de Antioquia, los investigadores han descubierto ahora que una sola copia del gen APOE 3 Christchurch es suficiente para ayudar a retrasar el deterioro cognitivo que da inicio a la enfermedad. De una cohorte de 1.077 personas con la mutación paisa, los científicos identificaron a 27 individuos que tenían, además, una copia de esta rarísima variante protectora y analizaron la progresión de su estado de salud. La investigación reveló que el deterioro cognitivo en este grupo empezaba alrededor de los 52 años, mientras que en aquellos sin el gen APOE 3 Christchurch, la edad de inicio de los problemas cognitivos era de 47.

Menos acumulación de proteína tau

La investigación describe algunos casos, como la de un hombre portador de una copia del gen APOE 3 Christchurch, que, a los 47 años, no tenía problemas cognitivos y sus pruebas neurológicas eran normales. Hasta los 54 años no recibió el diagnóstico de demencia leve. En su caso, también él tenía una mayor acumulación de beta amiloide en el cerebro, pero los niveles de esos ovillos de la proteína tau, que también caracterizan el desarrollo del alzhéimer, eran mucho menores de lo esperable a esa edad en las personas con la mutación paisa. Este patrón se reportó también en cuatro autopsias que se llegaron a hacer a otros participantes del estudio.

El efecto genético protector de la copia del APOE 3 Christchurch se tradujo en menos daño patológico asociado al impacto de la proteína tau, menos neurodegeneración y un retraso en la edad de inicio del deterioro cognitivo, aunque menor que el registrado en la paciente con las dos copias de la extraña variante. “[La presencia de una sola copia del APOE 3 Christchurch] retrasó la aparición del deterioro cognitivo en una forma de enfermedad de Alzheimer autosómica dominante y puede tener un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer y la neurodegeneración en esta población”, apuntan los autores en el artículo.

Juan Fortea, neurólogo del Hospital de Sant Pau, asegura que esta investigación, en la que no ha participado, es “un trabajo relevante”. “Llevar dos copias de este gen era muy sugestivo de que protegía. Ahora sabemos que ser portador de una única copia tiene también efectos protectores. Más leves, pero los tiene. La clave es entender de qué manera las mutaciones del APOE 3 Christchurch protegen porque si entendemos los mecanismos, podemos intentar remedarlo con un fármaco”, explica. Fortea y su equipo también identificaron recientemente una nueva forma de alzhéimer genético al descubrir que prácticamente todas las personas con dos copias del gen APOE 4 desarrollan biomarcadores asociados a la demencia.

En declaraciones al portal científico Science Media Center (SMC), Jordi Pérez-Tur, científico titular del Institut de Biomedicina de València-CSIC, enfatiza que descifrar los mecanismos que hacen a una persona ligeramente resistente al avance de la enfermedad, hace “alcanzable” encontrar alguna manera de frenar la progresión de la enfermedad: “Nos encontramos ante unos hallazgos con una vertiente muy importante y que no se podía ver tan claramente hace poco tiempo: existen formas de ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Aunque los autores restringen el efecto de esta variante en APOE a la familia colombiana, las evidencias presentadas por otros autores permite prever que el moderado efecto de la variante APOE 3 Christchurch pueda darse en la población general”.

Fortea apuesta por investigar la presencia de esta rarísima variante protectora en otras poblaciones con alta predisposición al alzhéimer, como las personas con síndrome de Down o las personas que tienen dos copias del gen APOE 4. “Esta es una variante muy rara, pero eso no quiere decir que no nos dé mecanismos que puedan servir a nivel general. A veces, estudiar casos raros, poco habituales, te da pistas que pueden ser de aplicación general”, reflexiona.

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