El laboratorio donde nace una vacuna para la tuberculosis

O Porriño es un municipio de poco más de 20.000 habitantes que está situado a 20 kilómetros de Vigo, en la provincia de Pontevedra. Tradicionalmente famoso por sus canteras de granito rosado, que adornan algunos de los edificios más importantes del mundo, esta localidad esconde otro secreto: aquí se encuentran los laboratorios donde se está trabajando en una vacuna contra la tuberculosis, la enfermedad infecciosa más mortal del planeta que solo en 2020 causó 1,5 millones de muertes. Este 24 de marzo se celebra el día mundial contra esta patología.Óscar Corral

En el polígono industrial de O Porriño opera el grupo farmacéutico Zendal, antes Zeltia, centrado en la salud humana y animal. Biofabri es una de las filiales de esta compañía, donde se realiza el desarrollo industrial de una posible vacuna contra la tuberculosis, la MTBVAC. "El manejo del crecimiento de las micobacterias [familia de bacilos a la que pertenece el de la tuberculosis] no es fácil, y aquí tenemos la experiencia y la capacidad, con personal cualificado”, resume Carmen Rodríguez Rojas, responsable de Producción Biológica de la compañía, durante una visita a las instalaciones.Óscar Corral

Gorro, guantes, bata, calzas y, por supuesto, mascarilla son necesarios para acceder a los laboratorios donde se gesta la MTBVAC, que viaja desde los bancos de trabajo donde se maneja la bacteria hasta el vial de vidrio a través de distintas salas esterilizadas y con todas las medidas de seguridad posibles para evitar la contaminación del producto.Óscar Corral

La MTBVAC es la única vacuna diseñada a partir del bacilo vivo atenuado de 'Mycobacterium tuberculosis', que es la que causa la enfermedad tuberculosa. El hallazgo pertenece al grupo de investigación genética del doctor Carlos Martín Montañés, de la Universidad de Zaragoza, y de Brigitte Gicquel, del Instituto Pasteur de París. Se ha diseñado con el mismo método que utilizó en el siglo XIX el inventor de las vacunas, Louis Pasteur: eliminando de la bacteria aquellos genes que la convierten en peligrosa.Óscar Corral

Para entender la importancia de esta inmunización hay que tener en cuenta de que hoy en día solo existe una vacuna, la BCG, creada en 1921. El problema es que únicamente protege de las formas más graves en niños y no funciona con la tuberculosis pulmonar, que supone el 93% de los casos y es la que mantiene la cadena de contagios. Desde entonces, se sigue buscando una sustituta más eficaz.Óscar Corral

La investigación con la MTBVAC comenzó hace 14 años y después de los modelos animales, se superaron con éxito las primeras etapas del ensayo en humanos: la I, que sirve para evaluar la seguridad y se hizo en adultos en Suiza, y la II, para averiguar la dosis necesaria que activa el sistema inmunitario e induce una respuesta protectora. En 2015 se probó en recién nacidos en Sudáfrica, uno de los países más endémicos. Se demostró que es igual de segura que la BCG.Óscar Corral

Esteban Rodríguez es el consejero ejecutivo de Biofabri, recuerda que la MTBVAC también se está probando en adultos en otro ensayo clínico paralelo menos avanzado, pero con hallazgos que indican un 100% de protección en tuberculosis pulmonar en primates. Para saber si la MTBVAC de niños es eficaz, hay que probarla en personas de países donde hay alta prevalencia. Esto es lo que se hará en la fase III, que comenzará durante el segundo trimestre de 2022 en Sudáfrica, Madagascar y Senegal con 7.120 recién nacidos.Óscar Corral

Los dominios de Biofabri en O Porriño ocupan una superficie de 26.000 metros cuadrados, de los que 10.000 están ocupados con edificaciones repletas de laboratorios, oficinas y almacenes de una apariencia sobria y aséptica que contrasta con el paisaje verde y húmedo propio de Galicia.Óscar Corral

Pero para conocer los intríngulis de la fabricación de la MTBVAC hay que adentrarse por las estrechas callejuelas de esta ciudad en miniatura hasta dar con los laboratorios de I+D.Óscar Corral

Eugenia Puentes, directora de I+D, lleva embarcada en este proyecto desde los inicios y describe cómo es el nacimiento de esta vacuna. “Lo primero para garantizar la calidad es que se prepare el banco maestro del material biológico que se vaya a utilizar”. Este es el lugar donde se cultiva la bacteria, en este caso la cepa que aisló el doctor Carlos Martín. A partir de ese banco primario de la bacteria, se preparan bancos de trabajo, es decir, réplicas del original, desde los que llevará a cabo el desarrollo del proceso de producción industrial. De cada vial que se gesta en un banco maestro se pueden preparar otros tres mil viales de banco de trabajo. Y de cada uno de ellos se inicia un proceso de producción que puede generar millones de dosis en cada lote comercial.Óscar Corral

La dosis se presenta liofilizada, es decir, reducida a polvo, por una sencilla razón: en este formato, solo necesita una refrigeración entre dos y ocho grados. Al no requerir congelación, es más sencillo enviarla a las zonas más remotas del mundo, donde un producto que necesita condiciones especiales no resultaría viable. Además, se reduce el peligro de contaminación microbiana y la oxidación al haber reducido por completo la humedad.Óscar Corral

El proceso final de liofilización y envasado no se puede llevar a cabo sin comprobar que los viales estén perfectamente limpios y secos. A través de una mesa rotatoria que los introduce en un artefacto similar a una lavadora, se lavan y soplan con aire estéril para eliminar partículas. Luego, los vidrios son sometidos a una temperatura de como mínimo de 250 grados para acabar de eliminar cualquier tipo de germen; después se atemperan de nuevo y quedan listos para introducir la mezcla.Óscar Corral

Para conocer la eficacia se realizarán diversas pruebas inmunológicas durante los próximos dos años y medio, tiempo en el que se inoculará a la mitad de los bebés la BCG y a la otra mitad la MTBVAC. Los primeros resultados se obtendrán a partir de 2025. “Se trata de un estudio de doble ciego, es decir, que ni el investigador ni el participante saben con qué van a ser inoculados, y la información se guarda hasta el final”, describe Ingrid Murillo, directora de investigaciones clínicas.

La fase II del ensayo clínico de la MTBVAC se llevó a cabo en Sudáfrica, donde se suministraron dosis a un centenar de niños. En las fotografías que sujeta Esteban Rodríguez, CEO de Biofabri, se ve a la primera y la última niña que recibieron la inmunización. Los resultados han demostrado que la vacuna es segura en un 100% y que crea respuesta inmune para proteger.Óscar Corral

Una vez que el frasco esté preparado, aún quedarán diversos controles de calidad que durarán más de un mes: se hace un recuento de gérmenes viables en la dosis, se controla por PCR que la cepa tiene los dos genes virulentos inactivados, que lo que contiene ese vial es esa cepa y no otra cosa... También se revisa la humedad, que esté ausente de contaminación bacteriana o fúngica y que la dosis sea la correcta.Óscar Corral

La Universidad de Zaragoza y Biofabri han encontrado apoyo y financiación para la MTBVAC en las fundaciones sin ánimo de lucro TBVI (Iniciativa de Vacunas contra la Tuberculosis) e IAVI, así como en la Asociación de Ensayos Clínico de Europa y Países en Desarrollo (EDCTP). Esteban Rodríguez asegura que llevan invertidos 25 millones de euros desde el inicio y que para la fase III harán falta otros 60 millones. Prometen suministrar el producto precios que no conlleven más beneficio que el industrial en los países menos desarrollados, que son los que presentan mayores cargas de tuberculosis en la población.Óscar Corral

El último refuerzo se anunció el pasado 16 de marzo: una nueva alianza con la multinacional farmacéutica india Bharat Biotech para fabricar y distribuir la MTBVAC en más de 70 países con elevada incidencia en África subsahariana, el sudeste asiático e India, país con la mayor carga del mundo, un 25% del total.Óscar Corral