David Baker, bioquímico: “Hemos creado una tecnología que nos lleva más allá de las posibilidades de la biología”

El bioquímico David Baker (Seattle, Estados Unidos, 61 años) lidera una revolución tecnológica que puede cambiar para siempre la ciencia y la medicina. Para entender todo su potencial hay que viajar a lo más hondo de un ser vivo: su ADN. Esta molécula almacena todas las instrucciones necesarias para fabricar proteínas usando combinaciones de cuatro letras: ACGT. Las proteínas son las responsables de casi cualquier proceso biológico que pueda imaginarse, desde que un árbol crezca a que una luciérnaga brille en la oscuridad o que una persona piense, respire, digiera su comida y todo lo demás, gracias a al menos 20.000 proteínas diferentes.

Entender cómo toman su forma las proteínas ha sido uno de los problemas más endiablados de la biología durante más de medio siglo. La transcripción y traducción del ADN dentro de las células produce una secuencia lineal de aminoácidos ordenados en fila india. Pero en fracciones de segundo esa hilera se retuerce sobre sí misma para formar estructuras tridimensionales perfectas capaces de abrazar, cortar, pegar, absorber, transmitir, producir. Nada en las secuencias bidimensionales de ADN ni de aminoácidos resultantes permite predecir qué forma tendrá la molécula final; y es su forma lo que determina su función. Calcular todas las formas posibles de una sola proteína con métodos convencionales podría llevar más de 13.700 millones de años, la edad del universo. Y en la naturaleza existen cientos de millones de proteínas distintas.

El verano pasado, AlphaFold, un sistema de inteligencia artificial desarrollado por Deepmind, una empresa propiedad de Google, resolvió la forma de casi todas las proteínas conocidas: más de 200 millones. El logro histórico fue posible gracias a sistemas de aprendizaje profundo. Estos conjuntos de algoritmos imitan el funcionamiento de las neuronas del cerebro humano. Aunque aún están lejos de igualar la capacidad de nuestro encéfalo, son muy eficientes buscando patrones en enormes bases de datos. Gracias a estos sistemas, resolver la forma de una proteína se hace ahora en minutos, en lugar de años.

El laboratorio de David Baker en la Universidad de Washington (Estados Unidos) va un paso más allá. Ha desarrollado varios sistemas de inteligencia artificial abiertos que crean proteínas que nunca han existido en la naturaleza. El sistema RoseTTAFold y sus sucesores permiten diseñar con una facilidad sin precedentes nuevas proteínas con funciones asombrosas, como bloquear todas las variantes de la covid o combatir enfermedades sin causa conocida, como la de Crohn o la fibrosis pulmonar idiopática. Su equipo está perfeccionando un sistema de herramientas para “hablar una proteína”, es decir, describir su función con la voz y que el ordenador aporte su secuencia completa. También persigue aportar solo parte de una proteína y que el sistema la autocomplete, como si fuera una búsqueda por Google.

Baker acaba de ganar el premio Fronteras Fundación BBVA de Biomedicina junto a sus colegas de Deepmind Demis Hassabis y John Jumper. En esta entrevista, realizada por videoconferencia, habla sobre el enorme potencial de esta tecnología. Uno de sus objetivos más alcanzables es crear un espray nasal que bloquee la entrada de la gripe, el virus sincitial, el coronavirus y otros patógenos respiratorios invernales gracias a proteínas diseñadas con inteligencia artificial.

Pregunta. Usted dice que esta tecnología cambiará más el mundo que la Edad de Piedra o la Revolución Industrial. ¿Por qué?

Respuesta. Hasta hace poco, todas las proteínas que conocíamos eran las que la naturaleza ha creado durante miles de años de evolución. Eran como un lenguaje élfico que nos venía dado. Hasta ahora, lo que hacíamos era tomar esas proteínas antiguas y hacerles pequeñas modificaciones para obtener nuevas funciones. Del mismo modo, los humanos cogían piedras y las afilaban a golpes; así se fabricaron las primeras herramientas de la Edad de Piedra. Ahora, por primera vez, podemos crear nuevas proteínas desde cero para que hagan exactamente lo que nosotros deseamos. Es una tecnología humana que nos lleva más allá de las posibilidades de la biología.

P. ¿Qué aplicaciones va a tener?

R. Lo primero que vamos a ver es un impacto en la medicina, con medicamentos mejores y más baratos. Hace unos siete años comenzamos a desarrollar una proteína con forma de icosaedro [un poliedro de 20 caras]. Su aspecto era muy parecido a la envoltura de muchos virus, pero era totalmente artificial. Mi colega Neil King le añadió el dominio de unión al receptor del coronavirus y resultó que la molécula causaba una potente inmunidad contra el virus real. Unos pocos años después, una de nuestras primeras proteínas ya se ha aprobado como vacuna de la covid y se usa en humanos en Corea, por ejemplo. También buscamos proteínas que mejoren los tratamientos contra el cáncer y otras que sean capaces de generar energía solar o servir de nuevos materiales. Las posibilidades son casi infinitas.

Por primera vez, podemos crear nuevas proteínas desde cero para que hagan exactamente lo que nosotros deseamos

P. ¿Cuál es el límite de esta tecnología?

R. Una forma de conocer el límite es tener en cuenta la evolución. Todo de lo que son capaces los seres vivos de este planeta se debe a las proteínas. Y todas esas proteínas fueron creadas por puro azar en un proceso aleatorio de mutación y selección. Sin plan establecido. Ahora pensemos en que por primera vez las personas podemos diseñar nuevas proteínas para resolver problemas a nuestro antojo. Las posibilidades van mucho más allá de lo que podamos imaginar.

P. Su nuevo sistema puede diseñar proteínas a la carta hablando con el ordenador. ¿Se puede, por ejemplo, pedir una proteína que cure el alzhéimer?

R. Podemos dar una descripción sencilla de un problema y los sistemas de aprendizaje profundo aportarán la secuencia de proteínas con esas propiedades. Pero el sistema aún no es perfecto. Una vez diseñada una nueva molécula por ordenador, hay que crearla con métodos convencionales en el laboratorio y comprobar que tiene las propiedades deseadas. Lo novedoso es que ahora podemos servirnos de la naturaleza para agilizar este paso. Una vez que tenemos la secuencia de aminoácidos de nuestra proteína, la codificamos en una secuencia de ADN, un gen sintético, que después introducimos en una bacteria. Y esta bacteria se transforma básicamente en nuestra fábrica de proteína. ¿Podemos diseñar una proteína que cure el alzhéimer? El problema es que no entendemos bien la causa de esta enfermedad. Sí que hemos creado moléculas que se unen a las fibrillas de proteínas patológicas que la caracterizan, pero no sabemos si son su causa. Así que aún queda un largo trabajo de prueba y error y esa es la parte complicada. El problema de diseñar proteínas está resuelto. El reto es saber formular el problema que queremos resolver. Necesitamos una hipótesis molecular. Y para eso hay que comprender el origen de la enfermedad.

P. ¿Cuánta fiabilidad tiene esta técnica?

R. Depende del problema. Para una cuestión sencilla, la tasa de éxito es de un 75%. Es tan nueva que aún estamos aprendiendo. En el caso de la gripe, hemos podido diseñar proteínas y probarlas en cuestión de semanas, por ejemplo. Esto puede ser muy útil en caso de que haya que reaccionar a una nueva pandemia. Pero con problemas más complejos es aún muy difícil. Por ejemplo: degradar el plástico. Es una cuestión tan amplia que aún no sabemos abordarla bien.

P. Uno de sus objetivos es desarrollar un espray nasal que pudiéramos usar para protegernos de muchos virus respiratorios a la vez. ¿Cuándo cree que sería posible tenerlo?

R. Depende, porque entran en juego factores económicos. Este tipo de fármaco no sería tan rentable para las farmacéuticas, así que habría que ver si alguna empresa, algún Gobierno o alguna organización sin ánimo de lucro querría desarrollarlo. Es un problema muy frecuente en el campo de las enfermedades infecciosas. Pero, desde el punto de vista tecnológico, creo que este mismo año sabremos si estos espráis funcionan contra la covid. Y, si funcionan, es razonable que también lo hagan contra otros virus respiratorios.

Si eres un malhechor, no necesitas diseñar proteínas por inteligencia artificial, ya tienes disponibles las secuencias genéticas del virus de la gripe de 1918

P. ¿Ve algún peligro en esta tecnología?

R. La naturaleza ya ha perfeccionado sistemas para causar muerte y destrucción en una escala muy superior a la humana. Pensemos en la gripe de 1918, que era tremendamente letal y se transmitía con rapidez. Si eres un malhechor, realmente no necesitas diseñar proteínas por inteligencia artificial porque ya tienes disponibles las secuencias genéticas del virus mencionado, o del ébola, por ejemplo. Como con cualquier otra tecnología tan poderosa, tendremos que asegurarnos de que no se usa para mal, pero creo que el riesgo es reducido.

P. ¿Ve algún motivo de preocupación en que Deepmind sea propiedad de Google y que sean tan herméticos sobre el trabajo que realizan?

R. Hay una gran diferencia entre mi laboratorio, que es totalmente abierto, recibimos visitantes de todo el mundo y compartimos la información, y una empresa como Deepmind, que es totalmente cerrada. Cuando Deepmind publicitó uno de sus grandes avances en este campo hace dos años hubo muchos comentarios apocalípticos de la comunidad científica, alertando de que a este paso las grandes compañías tecnológicas serían las únicas que dominasen esta tecnología. Creo que el hecho de que nosotros creásemos RoseTTAFold, un sistema abierto a todo el mundo, contribuyó a que Deepmind finalmente abriese también sus sistemas al público porque estoy seguro de que había gente dentro de la empresa que prefería mantenerlos en secreto y sacar dinero con ellos. Deepmind sigue siendo muy hermética y creo que esa asimetría entre ellos y nosotros tendrá un coste. Solo en los últimos días aquí hemos tenido visitas de investigadores muy potentes en alzhéimer, en sistemas de energía solar y de desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. Ser un sistema abierto te aporta muchas más ideas. El libre intercambio de información beneficia el avance de la ciencia.

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