“Ya tenemos pacientes muy desesperados porque no hay tratamientos para sus infecciones”

No hay enemigo pequeño. Ni aunque mida la milésima parte de un milímetro, como las bacterias. Estos minúsculos microorganismos, que pueblan la Tierra desde hace miles de años y se cuentan por millones a nuestro alrededor, mantienen en vilo al mundo. En concreto, aquellas bacterias resistentes a los antibióticos diseñados para combatirlas y que dejan a los pies de los caballos, sin alternativa terapéutica, a los pacientes infectados. Un estudio calculó que alrededor de 1,2 millones de personas mueren cada año en el mundo a causa de las resistencias antimicrobianas.

La microbióloga María del Mar Tomás (Granada, 46 años) lleva tres lustros intentando desentrañar los mecanismos de resistencia de las bacterias y cómo combatirlos. Como jefa del grupo de Microbiología Traslacional y Multidisciplinar del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (Inibic), dirige varias líneas de investigación con una prometedora alternativa para atajar este problema de salud: el uso de virus bacteriófagos (fagoterapia) para atacar a las bacterias y resensibilizarlas ante los antibióticos.

“Hay esperanza”, dice optimista esta investigadora Miguel Servet del Inibic. Un virus nos metió en la pandemia de covid y otros virus pueden ser los que nos saquen de la siguiente gran crisis sanitaria que acecha.

Su equipo acaba de recibir una ayuda para investigar también el uso de la técnica CRISPR-Cas, una especie de tijeras moleculares presentes en el ADN de las bacterias para defenderse contra los virus que las atacan cortando el ADN de los invasores. La comunidad científica ya ha hecho suya esa tijera fuera de las bacterias y es capaz de copiar y pegar material genético en cualquier célula, pero el equipo de Tomás vuelve al principio, a su papel como parte del muro defensivo de las bacterias, para aprender a neutralizarlo y facilitar el ataque de los fagos.

Pregunta. Superbacterias, ¿cuánto hay que temerlas?

Respuesta. Pues estamos ante un gran problema. De hecho, se piensa que, después de la covid, pueden ser la próxima pandemia que nos va a afectar de aquí a 2050 porque las bacterias están evolucionando, están adaptándose en todos los ambientes.

P. ¿Dónde están?

R. Inicialmente, estaban en entornos hospitalarios, pero ya están también en la comunidad, en infecciones como neumonías, infecciones de transmisión sexual (ITS). Nos las estamos encontrando en cualquier ambiente veterinario e, incluso, ambiental. De hecho, se han encontrado bacterias resistentes sin uso de antibióticos en el ambiente: en el mar hay bacterias resistentes sin hacer uso de antibióticos, y eso es por presiones ambientales que han favorecido el desarrollo de mecanismos resistentes a los antibióticos. Necesitamos atajar el problema de forma global.

P. ¿De quién es la culpa? ¿Por qué ha pasado esto?

R. Una de las culpas ha sido el uso excesivo de los antibióticos, pero no es la única causa. Es la globalización también: vivimos en un mundo donde una bacteria resistente que está en Italia o en India puede llegar a España perfectamente, porque estamos en un mundo sin fronteras. Probablemente también influye el cambio climático. Es multifactorial.

P. ¿El arsenal antibiótico que hay ahora mismo tiene fecha de caducidad?

R. Ya estamos teniendo pacientes que están muy desesperados porque no hay tratamiento para sus infecciones. El objetivo es crear un centro especializado en el tratamiento de bacterias resistentes que esté acreditado para utilizar terapias innovadoras que puedan ser eficaces frente a estas bacterias.

P. ¿Qué alternativas hay?

R. Las opciones que tenemos son la combinación sinérgica entre los antibióticos que tenemos. Es lo que principalmente están utilizando los profesionales. Y también tenemos vías de investigación que están dirigiéndose a buscar adyuvantes, terapias que favorezcan el uso otra vez de los antibióticos, que resensibilicen las bacterias a los antibióticos, como es, por ejemplo, la fagoterapia, que podría favorecer volver a utilizar el antibiótico en combinación con la terapia de fagos.

P. ¿Cómo funcionan los fagos?

R. Los fagos son unos virus que lisan [matan] las bacterias, tienen capacidad de matarlas. Y presentan ventajas respecto al antibiótico porque son muy específicos y van a actuar concretamente frente a la bacteria que causa la infección, mientras que el antibiótico hace un barrido más general de toda la flora que pueda estar en esa localización.

“Las bacterias resistentes pueden ser la próxima pandemia”

P. ¿Dónde están los fagos?

R. En todos lados. En el ambiente, hay más fagos que bacterias. Se ha visto que hay 10 veces más. Hay muchos grupos de investigación en España que se dedican a cazarlos en diferentes ambientes para poder utilizarlos con fines terapéuticos o como herramientas biotecnológicas.

P.¿Y cómo va esa caza?

R. Cada vez mejor, porque hay más grupos de investigación buenos y se están teniendo bancos más generalizados de fagos. Los fagos se dejaron de utilizar por la llegada de los antibióticos y se dejó de investigar, pero ahora han resurgido y se ha visto que nos pueden ayudar: resensibilizan a la bacteria frente a los antibióticos.

P. ¿Ya se están usando fagos en la práctica clínica?

R. En veterinaria hay fagos ya comercializados, patentados, cócteles de fagos que se utilizan en determinados ámbitos. A nivel clínico, en Estados Unidos están muy avanzados y lo utilizan como medicina compasiva y a nivel europeo empieza ya la regulatoria, especialmente en Bélgica, con grupos muy potentes para desarrollar fórmulas magistrales de fagos para su uso personalizado en determinados casos de pacientes en los que no haya otro tratamiento.

P. ¿Los fagos funcionan solos?

R. Podrían funcionar solos, pero hacer un cóctel de fagos personalizado a una determinada bacteria responsable de una infección en combinación con antibiótico es lo ideal para tratar determinados casos. Lo que hacen los fagos es actuar contra esas dianas moleculares de los mecanismos de resistencia donde actúa el antibiótico: actúan sobre esa diana, permiten la entrada del antibiótico y evitan que salga.

P. Si cada fago sirve para una bacteria, se trata de una medicina muy personalizada. ¿Es una terapia muy costosa?

R. No es muy cara. Una vez que tengas el banco de fagos preseleccionado, si haces cócteles adecuados, la producción del fago no es un proceso caro realmente. Lo malo que tienen los fagos es que no se pueden patentar. Por eso las empresas no van a estar a favor, a no ser que patenten un cóctel determinado. Pero como hay millones de fagos, se pueden hacer millones de cócteles y como son muy específicos de las bacterias, siempre va a haber un cóctel más efectivo.

P. ¿A la industria farmacéutica no le interesa?

R. Son los gobiernos, las instituciones sanitarias, los que están abriendo convocatorias para innovar en nuevos tratamientos. En empresas [privadas] potentes no se ha visto un interés por este tipo de terapias porque es difícil patentarla.

P. ¿Tampoco hay interés para desarrollar más antibióticos?

R. Solo se han desarrollado dos antibióticos en los últimos 20 años. Lo que se está haciendo son modificaciones de antibióticos previos, pero nuevos no. La bacteria conoce los antibióticos ya, y al final, termina haciéndose resistente a esas modificaciones. Necesitamos conocer estos nuevos mecanismos para desarrollar, de verdad, nuevas terapias.

P. ¿Pero hay margen para el desarrollo de nuevos antibióticos o se ha tocado techo?

R. La investigación siempre va a surgir. De hecho, la investigación que nos han concedido del CRISPR-Cas también va dirigida a nuevos tratamientos que modulan el CRISPR-Cas para favorecer la entrada del fago: lo que queremos es modular el CRISPR, que es un sistema inmune de la bacteria contra el fago, para que la bacteria no se defienda y entre mejor el fago.

P. ¿Para qué puede servir CRISPR en este contexto?

R. En enfermedades infecciosas es una revolución, primero, como herramienta biotecnológica para el diagnóstico de las enfermedades infecciosas: el CRISPR-Cas, como es una técnica que permite cortar ADN o ARN, nos permite desarrollar técnicas de diagnóstico rápido —en 20 minutos, media hora…—y baratas. ¿Por qué? Porque si tú tienes una muestra clínica que tiene tu bacteria y pones una tira reactiva que tenga el CRISPR, si tiene esa bacteria, el CRISPR lo corta, emite fluorescencia y nosotros detectamos esa fluorescencia de una forma barata, sencilla, sensible y específica. Es como la nueva PCR de diagnóstico.

La segunda parte es que, en esta terapia de fagos, cuando nosotros administramos el tratamiento con los fagos y con antibióticos, la bacteria no se queda parada, evoluciona o tiene sus propios mecanismos para defenderse de ese fago. Uno es CRISPR, y es importantísimo analizar esa evolución CRISPR de la bacteria porque en función de cómo evolucione, también podemos desarrollar moléculas que inhiban ese desarrollo. Y el tercer bloque [de la investigación] es utilizar moléculas que modulan ese CRISPR de la bacteria para que nos favorezca el tratamiento.

Los virus bacteriófagos nos pueden ayudar a resensibilizar a la bacteria frente a los antibióticos”.

P. Parece una carrera interminable del gato y el ratón.

R. Yo creo que siempre vamos a estar así. La bacteria evoluciona rápido, menos rápido que los virus, pero evoluciona rápido y siempre vamos a estar viendo cómo va respondiendo a nuestras armas.

P. ¿La crisis sanitaria de la covid ha acelerado el auge de las superbacterias?

R. Los microbiólogos hemos vivido una situación muy estresante. Es probable que en ese momento no pudiésemos detectar todas las bacterias resistentes que había porque era prioritario salvar vidas. El segundo punto que puede haber acelerado la resistencia antimicrobiana es un incremento de pacientes en UCI: los pacientes que tienen más dosis de antibióticos de amplio espectro son los de UCI y es probable que se incrementase el uso de antibióticos en estos enfermos y eso favoreciese el incremento de clones de riesgo [bacterias resistentes a todo y que ya están distribuidas].

P. ¿Podemos llegar a ver un mundo sin antibióticos, como en la Edad Media, donde una herida en la rodilla te puede matar?

R. Confieso que si me lo preguntan hace cuatro años, diría que sí. Ahora veo una esperanza. Con los fagos. Por ahora estos casos que se están viendo [de pacientes tratados con fagos] son puntuales porque es medicina personalizada, pero si se crean protocolos, formación y grupos acreditados, podemos llegar a más pacientes.

P. Estos son virus amigos.

R. En principio, en la terapia de fagos, todos los que se utilizan son fagos líticos, que eso quiere decir que van y lisan a la bacteria. Y se han hecho ensayos clínicos en los que se ve que no provocan alteraciones porque son muy específicos, van a por la bacteria responsable de la infección, al resto no le van a hacer nada y se eliminan posteriormente, se secretan.

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