Carmen, la niña que tiene la llave para el tratamiento de enfermedades de origen genético

Carmen tenía solo tres meses cuando, el día de Reyes de 2021, ingresó en el hospital con convulsiones, cabeceos, respiración agitada y parpadeos. El pronóstico fue atroz: “Le quedan seis meses de vida”. Javier Silva, su padre, recuerda el vacío de la habitación, el vértigo, el dolor que le impedía pensar y moverse. Pero Carmen se ha aferrado a la vida y ha superado los tres años. Su afán ha llevado a sus padres a no dejar de luchar, a renegar del augurio y buscar en todo el mundo una mínima esperanza. Y la han encontrado en Ángel Carracedo, director de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, y en el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS). Han averiguado que el origen del mal que mantiene a Carmen con un 94% de discapacidad es una extraña mutación y han abierto dos posibilidades de tratamiento: la edición genética y el ARN mensajero. De estas alternativas dependen Carmen y millones de personas cuyas vidas se han truncado por un error en la información sobre la que se construye la vida.

La pequeña vive en Benalmádena (Málaga) con sus padres, Javier, de 51 años, y Laura Bergillos, de 38. Desde el primer diagnóstico, encefalopatía epiléptica y del desarrollo con convulsiones focales migratorias malignas, conocida como “epilepsia maligna del lactante”, se han volcado en ella. “Montamos el hospital en casa y aprendí a ser la enfermera de mi hija”, recuerda Laura, recién llegada de una sesión de terapia de estimulación que ella replica a diario. Los abuelos maternos de la pequeña forman parte del equipo de atención permanente.

Carmen no puede controlar sus músculos y consigue a duras penas mantener la cabeza erguida unos segundos. Sus brazos y piernas son los de sus padres y abuelos y un bipedestador, un dispositivo parecido a una trona que le permite permanecer en vertical. Come a través de un botón gástrico por disfagia (dificultad o imposibilidad absoluta de tragar) y tampoco puede hablar. Pero esboza sonrisas que inundan la casa, un hogar lleno de luz y color que rezuma lo que, según Javier, es el principal tratamiento: “cariño”.

Con esa medicina, dos antiepilépticos diarios y una novedosa dieta cetogénica (alta en grasa, baja en carbohidratos y moderada en proteínas) complementaria y temporal por sus efectos secundarios a largo plazo, las crisis de Carmen se han reducido a una al día (“llegó a sufrir 50 cada 24 horas”, recuerda Laura) y muestra tímidos avances funcionales. Pero la solución es más compleja, atacar la causa original, el error en la codificación genética del GABRB3, que impidió, desde la fase embrionaria, el desarrollo normal.

Carracedo, es uno de los genetistas más influyentes del mundo, catedrático de la Universidad de Santiago de Compostela (le apasiona la docencia) y codirector del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer). Cuando conoció la historia de Carmen no dudó en volcarse en el caso. “Es una familia espectacular en todos los sentidos: luchadores y valientes que le dedican la vida a la niña”, resalta.

“La mutación en el gen GABRB3 de Carmen hace que no sea funcional y genera una serie de problemas: no solamente la epilepsia, sino también de hipotonía [debilidad muscular], neurosis y neurodesarrollo”, explica Carracedo. Solo unos 20.000 genes codifican proteínas, un 1% del total del genoma humano. Muchos son genes de sinapsis, de conexiones de neuronas, y este es uno de ellos.

“La mutación de Carmen es singular, pero hay otras personas con mutaciones en este gen. Es una enfermedad rara, ultra rara, si se analiza solo la frecuencia en la población, pero todas juntas suponen el 8% del total de las enfermedades. No es baladí. Hay muchísima gente que tiene problemas absolutamente similares con otros genes”, añade Carracedo.

Esta es una de las claves de esta carrera contra reloj emprendida por todos los que rodean a la pequeña. En España, según la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), tres millones de personas las padecen (400 millones en el mundo) y el diagnóstico se retrasa entre cuatro y 10 años. Juan Carrión, presidente de FEDER, calcula que “más del 70% tiene origen genético y dos de cada tres aparecen en la infancia”. De ahí que la puerta que se ha abierto para Carmen en cuanto al protocolo de diagnóstico y posible tratamiento lo sea también para miles de personas.

Pero la estrategia es compleja. De forma muy básica, una terapia genética consiste en identificar el gen y la mutación causante del problema, eliminar esa parte defectuosa de la cadena y sustituirla por una pieza correcta para que vuelva a funcionar gracias a la técnica conocida como CRISPR, desarrollada por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna a partir de las investigaciones del microbiólogo español Francis Mojica y distinguida con el Nobel en 2020. En el caso de Carmen, es mucho más complicado.

El equipo de la investigadora de la Universidad de Santiago de Compostela (USC) Catarina Allegue en el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas analizó el exoma (parte del genoma formado por los exones, las partes codificantes de los genes) completo para llegar al GABRB3, cuya mutación ya estaba descrita como patogénica.

Ante la imposibilidad de llegar al punto preciso del cerebro de Carmen, se recurre a células madre tisulares o pluripotentes de la sangre, aquellas con capacidad de formar todas las células del cuerpo. Estas muestran un mapa de las neuronas de la pequeña y, comparadas con modelos de control, señalan la mutación específica.

Las mismas células permiten reconstruir un organoide, un tejido similar al del cerebro de Carmen. “Esto nos da una información mucho más global porque no tenemos las neuronas por separado, sino que tenemos todos los grupos que interactúan entre ellos”, explica Allegue.

Este complejo modelo ha sido fundamental porque ha aportado una clave para una de las estrategias del tratamiento. “Nos encontramos que, en el caso de Carmen, el gen GABRB3 se expresa muy poquito, tanto en el organoide como en el órgano de control [el modelo de cómo debería ser], desde los primeros estadios del desarrollo. Después de 15, 30 o 45 días, se expresa muy poco o prácticamente nada. Deducimos que es un gen que actúa pronto en el desarrollo embrionario, pero luego ya no se necesita”.

De esta forma, la hipótesis de investigación es que el daño en Carmen se produjo en una etapa inicial y que, dada la casi nula expresión del gen tras esas fases primarias de desarrollo, modificar el GABRB3 podría ser inútil. “Aunque nosotros mandemos un CRISPR para tratar de reparar esa mutación, si ese gen ya no se está expresando, si ya no está dando lugar a proteínas porque ya no le hace falta, no vamos a revertir nada”, resume la investigadora.

El hallazgo obliga a repensar la estrategia. La diana no es solo el gen original sino aquellos sobre los que debería haber influido en las primeras fases embrionarias. “Los genes interaccionan entre ellos en rutas y en ellas podemos identificar otro gen sobre el que sí que podemos actuar y que pueda ser una potencial diana terapéutica”, detalla Allegue. Para averiguar los resortes que hay que modificar, y a partir del organoide cerebral, han comenzado ya un estudio del proteoma de Carmen, el conjunto completo de proteínas que generan los genes codificantes para sobreexpresar aquellos afectados por la disfunción original del GABRB3.

Otra de las complejidades de esta inexplorada aventura científica y vital es cómo llevar las modificaciones genéticas al sitio exacto del cerebro. En este sentido, están ensayando en el organoide con nanopartículas lipídicas desarrolladas por una empresa surgida de la USC y con adenoasociados generados por un grupo de Navarra. Este último vehículo es un virus específico para el tejido diana (cerebral en el caso de Carmen) que actúa de mensajero para llevar la pieza reparada y las herramientas para sustituir la dañada. De cada uno de los sistemas tienen ya sendos candidatos con resultados prometedores.

De forma paralela, el equipo gallego investiga la posibilidad de un tratamiento a partir de ARN mensajero, el que permitió el desarrollo de la vacuna contra la covid. El ARN, a partir de la información genética del ADN, genera las proteínas que desempeñan funciones críticas en el cuerpo. El objetivo es diseñar un ácido ribonucleico con las instrucciones precisas para que las células de Carmen fabriquen las proteínas que precisa.

En esta compleja cruzada, el tiempo corre en contra y los recursos son escasos. Las terapias genéticas y las de ARN son hoy las únicas salidas para Carmen y para otras enfermedades similares. Su tratamiento puede establecer, por primera vez en el mundo, una guía con la que afrontar patologías de origen similar. No hay alternativa ni tiempo que perder. Se necesitan medios, financiación y casos que sirvan de espejo para la patología de Carmen y aporten datos para completar las investigaciones.

Laura ha jugado un papel fundamental en este sentido. Ella ha contactado con medio mundo en busca de casos similares y no para de investigar por su cuenta cualquier avance en este campo. Ha establecido una red social de padres con problemas similares y se ha involucrado con Cure Gaba, una ONG creada en Estados Unidos para promover la investigación y el estudio de enfermedades y tratamientos eficaces de los trastornos genéticos que afectan al Gaba, término general del neurotransmisor afectado por las mutaciones.

De la actividad de esta entidad ha surgido la colaboración con un grupo danés que ya experimenta con ratones. Sus resultados son determinantes para acelerar las pruebas y que se apruebe la terapia de Carmen, que no estará lista hasta dentro de, al menos, seis meses.

Pero el objetivo es firme. No hay descanso en todas las partes implicadas, pese a que nadie puede garantizar los resultados. Será la primera vez que se aplique en un caso como el de Carmen, pero los resultados que se obtengan servirán no solo para ella, sino para todos aquellos que arrastran las dolencias de un error en la codificación genética. “Me conformo con que me pueda abrazar”, asegura Javier.

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