Asesinas naturales, la nueva arma experimental contra el cáncer

Emily Whitehead, Doug Olson o Joan Gel encarnan lo mejor de la investigación contra el cáncer. Todos sufrían tumores de la sangre que deberían haberlos matado hace años, pero están vivos gracias a las terapias experimentales con CAR-T. Este tratamiento basado en un autotrasplante de células inmunes parecía ciencia ficción hace 10 años, pero hoy se usa en la clínica y se están consiguiendo remisiones totales en un elevado número de pacientes.

La ciencia ya está preparando la siguiente vuelta tuerca de estos tratamientos, conocidos como terapias celulares. Hasta ahora los CAR-T han llegado a un número reducido de enfermos, en parte porque hay que usar células extraídas de cada paciente, modificarlas genéticamente para que aprendan a aniquilar su tumor y reinfundírselas a ese mismo paciente y no a ningún otro, pues el rechazo podría matarlo. La nueva frontera es lograr tratamientos similares que se puedan aplicar a cualquier enfermo sin temor a efectos secundarios.

Hace unos días, los pioneros de este tipo de terapias experimentales se reunieron para compartir sus últimos avances en un simposio organizado por la Fundación Ramón Areces en Madrid. Algunas de las aproximaciones presentadas parecen incluso más irreales y fascinantes que los CAR-T. La principal conclusión es que generalizar estas terapias es posible. Algunos de estos tratamientos contra tumores de muy mal pronóstico podrían estar disponibles en unos pocos años.

La oncóloga alemana Evelyn Ullrich, del Hospital Universitario de Fráncfort, está desarrollando una nueva generación de CAR-T. Ese nombre responde a las siglas inglesas de linfocito T con receptores quiméricos para antígenos. Los linfocitos T son células del sistema inmune altamente especializadas en detectar y eliminar infecciones. La modificación genética de CAR les permite además identificar las moléculas que caracterizan a un tumor, llamadas antígenos, y eliminarlo. Pero en muchas ocasiones los tumores apagan todas las señales moleculares que podrían alertar a los linfocitos, con lo que el cáncer puede avanzar sin ser visto.

Ullrich trabaja con otro tipo de células del sistema inmune conocidas como asesinas naturales, NK, en sus siglas en inglés. Estas células forman la primera línea de defensa del sistema inmune y son los primeros efectivos en llegar al lugar de una emergencia. El equipo de Ullrich ha creado líneas de asesinas naturales modificadas genéticamente no solo para detectar las moléculas que identifican al tumor —antígenos—, sino también con otros receptores que aumentan su efectividad. “Estas células se pueden trasplantar de forma alogénica, es decir, de un donante a un receptor distinto, sin problemas de rechazo”, explica la investigadora. Esto abarata, simplifica y universaliza el uso de células inmunes contra tumores. Estos tratamientos con CAR-NK ya están probándose en ensayos clínicos con pacientes que sufren cánceres hematológicos. “Es posible que sean una terapia aprobada en unos tres años”, opina Ullrich.

Las nuevas aplicaciones oncológicas que desarrolla Omid Veiseh, bioingeniero de la Universidad Rice (EE UU), también parecen sacadas de una película futurista. El investigador recuerda que muchos fármacos actuales son “biológicos”; moléculas naturales como proteínas, enzimas o anticuerpos que se fabrican en células cultivadas en laboratorio dentro de grandes biorreactores. El proceso requiere muchísimo control para evitar que el producto final se contamine. Luego hay que inyectar el producto directamente en el torrente sanguíneo. En conjunto, “es una manufactura engorrosa y cara”, resume Veiseh.

Su idea es inyectar al paciente biorreactores microscópicos que fabrican el fármaco directamente dentro del cuerpo. Veiseh se está centrando en mujeres con cáncer de ovario de muy mal pronóstico. La táctica es crear células sintéticas cuyo genoma se ha modificado para fabricar citocinas, una molécula inflamatoria que alerta al resto del sistema inmune y lo dirige adonde se lo necesita.

El “chasis” de estas factorías de citocinas son células extraídas de la retina del ojo de un solo paciente anónimo. Se trata de una línea celular muy usada en investigación y aplicaciones biomédicas. La ventaja es que se pueden usar de forma generalizada sin miedo al rechazo inmunológico, asegura Veiseh. Estas células van recubiertas de un hidrogel que permite que entren oxígeno y nutrientes y que salgan las citocinas justo en el punto donde está el tumor, por lo que la toxicidad del tratamiento se reduce, argumenta el investigador. “Queremos ver si este principio funciona en estas mujeres con cáncer de ovario que no respondieron a los tratamientos convencionales y cuya esperanza de vida no supera el año”, explica. “Si lo hace, pasaremos a otros tumores de mal pronóstico como el mesotelioma, el de páncreas y el colorrectal”, añade.

Esta misma aproximación puede servir para fabricar muchos otros “biológicos”, incluidos anticuerpos de inmunoterapia. En la actualidad, el coste de estas moléculas está en torno a 100.000 euros, pero usando células sintéticas se podría bajar a unos 1.000 euros, asegura Veiseh. Esto puede ser muy interesante para países en desarrollo donde la inmunoterapia aún es una medicina inalcanzable.

En 2018 se conoció el caso de Judy Perkins, una mujer estadounidense a la que sus médicos le habían dado dos meses de vida, pues sufría un tumor de mama con metástasis en el hígado y otros órganos. Perkins se sometió a un tratamiento experimental: un autotrasplante con sus propios linfocitos seleccionados por su capacidad de identificar antígenos de su tumor.

La oncóloga Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer del Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona, desarrolla este tipo de terapias en España. Al menos otros dos hospitales, el Clínic de Barcelona y el infantil Niño Jesús de Madrid, están realizando tratamientos similares.

La técnica consiste en sacar una pequeña biopsia del tumor, recoger los linfocitos que estén dentro, hacer que crezcan y se fortalezcan en cultivo dentro del laboratorio y después reinfundirlos en el paciente. “Secuenciamos el tumor para encontrar sus neoantígenos específicos y luego seleccionamos los linfocitos que reaccionan contra ellos para administrárselos al paciente”, detalla Garralda. “Si conseguimos mejorar la capacidad de los linfocitos de identificar estas moléculas e incluso adherirles citocinas que les sirvan de apoyo, podremos mejorar la efectividad”, añade.

Probar estos tratamientos es un reto, porque a menudo se dan a pacientes muy debilitados que no han respondido bien a otras terapias. El proceso tarda meses, con lo que a veces hay que dar “tratamientos puente” para que aguanten. Por ahora se han visto efectos positivos contra melanoma, cáncer de pulmón y de cérvix, señala Garralda, más algún caso aislado espectacular, como el de Perkins, que sigue libre de cáncer casi 10 años después.

Luca Biasco, biólogo molecular del University College, trabaja en otro de los frentes más complejos y prometedores: la terapia génica. Estos tratamientos diseñados para corregir un defecto genético específico han pasado décadas bajo sospecha por el fallecimiento de algún paciente en ensayos clínicos. Aun así, recuerda Biasco, algunos de los primeros pacientes con inmunodeficiencias de origen genético que fueron tratados con esta aproximación cuando tenían un año de edad son ahora veinteañeros sanos, todo un éxito.

Uno de los mayores retos que afronta este campo son los precios de estas terapias. El fármaco más caro del mundo es una terapia génica contra la hemofilia que cuesta tres millones de dólares por paciente. “La terapia génica es muy cara porque requiere procesos de fabricación muy complejos”, razona Biasco. “Tienes que extraer las células, modificarlas, multiplicarlas, siempre en ámbitos de total esterilidad, después reinfundirlas en el paciente. Lo que estamos explorando es si podemos dar la terapia génica con un vector viral directamente al paciente, inyectarla al torrente sanguíneo. Esto abaratará muchísimo la manufactura”. Así, argumenta, “eliminaríamos el componente celular de la terapia celular”.

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